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二甲双胍（Metformin）是诊疗II型糖尿病的一线药物，可通过扼制肝脏葡萄糖的产生而阐扬降糖作用。

早在1957年，二甲双胍便被负责利用于临床诊疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床利用教会。巨匠范围内，约有1.5亿东谈主在服用二甲双胍，可谓是目下应用最闲居的口服降糖药之一。

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跟着科学的束缚鼓励，对二甲双胍的权谋从未罢手过。除了东谈主们熟知的降糖以外，现阶段发现的药物作用已逾越20种，包括：保护心血管、减少超重/肥美、改善血脂代谢、驳倒部分肿瘤风险等等。

近日，来自中山大学的权谋团队再一次揭示了“神药”的新发现——二甲双胍简略从细胞数目、效应功能、端粒酶含量以及基因抒发等多方面扼制T细胞的软弱，从而有用注重年岁关连的疾病。

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难怪医学界的东谈主戏称“二甲双胍仍是不是药了，而是开启天下新纪元的钥匙”！

https://doi.org/10.1186/s12979-023-00394-0

首先，权谋者从中山大学附庸第一病院收罗了曩昔6年来肺癌患者的样本，发现了个兴味的表象：与年青东谈主和老年东谈主比拟，中年东谈主（45-65岁）中罹患肺癌的比例显赫增多。

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曩昔六年来中山大学第一附庸病院的肺癌患者样本（n=4498）

事实上，这一表象的出现与软弱T细胞数目增多息息关连。代表性流式细胞术分析流露，中年患者中CD8+软弱T细胞的数目彰着高于年青组（<45岁）和老年组（>65岁），雷同的情况也出当今CD4+软弱T细胞亚群中。但全体来看，CD8+软弱T细胞的比例高于CD4+T细胞。

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跟着年岁的增长，中老年东谈主群的胸腺会冉冉萎缩，稚子T细胞数目减少，而追念T细胞的数目会随之增多。当机体受到外界抗原攻击时，追念T细胞会分化为效应追念T细胞（Tem）。其中，软弱T细胞等于源自处于T细胞分化末期的效应T细胞（Teff）。

权谋者不雅察到，天然老年组中Tem的比例最高，但中年组的CD57+KLRG1+双阳性细胞比例依然最高，即具有软弱T细胞表型的Tem细胞比例在45-65岁的东谈主群中最高。

FACS分析获得的中年东谈主群中CD8+软弱T细胞比例情况

软弱T细胞含量的增高天然会导致与年岁关连的疾病发生，尤其是肿瘤。要是能找到某种药物不错救济T细胞的软弱，是不是就简略有用地驳倒与年岁关连的疾病风险呢？

于是，权谋者猜测了“神药”二甲双胍！商量到二甲双胍在抗肿瘤和抗软弱方面起着挫折作用，权谋者进一步开展了体外权谋，选择不同浓度的二甲双胍（包括0mM、5mM、10mM和20mM）对中年组中索取到的外周血单个核细胞（PBMC）进行诊疗，以探究了其关于软弱T细胞的影响。

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恶果流露，5mM二甲双胍诊疗对软弱T细胞委果莫得影响；但当浓度升高到10mM时，软弱T细胞的数目显赫减少，从占比47.29%驳倒到了34.3%，即扼制率达到了27.5%；而当再次升高浓度到20mM时，CD8+软弱T细胞的含量也出现了着落，扼制率升高至39.4%。

回首来说，二甲双胍的诊疗简略有用减少中年东谈主群中软弱T细胞的含量。

二甲双胍诊疗后中年组CD8+软弱T细胞的数目显赫减少

事实上，二甲双胍关于软弱T细胞的影响，主要作用于软弱关连分泌表型（SASP）。软弱T细胞分泌出的SASP可能会对相近的健康细胞形成损害，致使伙同软弱的发生。

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比如，IFN-γ便属于SASP的领域，在软弱T细胞中高度抒发。但当权谋者进一步使用20mM的二甲双胍诊疗中年组PBMC，捏续24小时后发现，与对照组比拟，二甲双胍诊疗彰着扼制了软弱T细胞中IFN-γ的分泌。

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促炎细胞因子IL-6是存在于各种软弱细胞中的SASP因子之一，主要由先天性免疫细胞分泌，包括单核细胞和树突状细胞。分析中年组外周血CD3阴性细胞后发现，二甲双胍诊疗简略有用扼制IL-6的分泌比例，致使驳倒了CD3-细胞的IL-6抒发水平。雷同的情况也发生在T细胞中，即二甲双胍诊疗通常减少了T细胞中IL-6的产生。

二甲双胍扼制CD3阴性细胞中IL-6的产生

天然，二甲双胍关于软弱T细胞的影响不单于上述两点，而是多方面的。

权谋者不雅察到，在二甲双胍的诊疗下，CD8+软弱T细胞分泌出的肿瘤坏死因子α（TNF-α）呈现增多的趋势。TNF-α是一种有用的促炎细胞因子，在免疫系统、炎症和宿主驻守的保管和均衡中阐扬着挫折作用。

此外，二甲双胍还能增多端粒酶浓度，从对照组的0.71ng/ml升高至1.33ng/ml。端粒酶是一种具有逆转录活性的酶，负责合成端粒DNA并保捏端粒长度，在保捏染色体相识性方面阐扬着至关挫折的作用。跟着T细胞的老化，端粒裁减，端粒酶活性着落，导致其丧失增殖能力；但使用二甲双胍诊疗后，端粒酶的浓度有所升高，也就意味着抗软弱的可能。

免疫软弱的特色，除了老年T细胞增多外，另一个点为“具有干细胞性的稚子T细胞的减少”。更专诚念念的是，二甲双胍的诊疗致使简略增多未分化T细胞的数目。

二甲双胍增多了端粒酶浓度和未分化的T细胞

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临了，权谋者的探究不局限于名义，而真切挖掘到了基因层面。对PBMC进行RNA测序后发现，二甲双胍诊疗组与对照组之间存在26,089个各异抒发基因（DEGs）。

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与对照组比拟，二甲双胍诊疗组中与SA-β-Gal关连的基因GLB1彰着减少，DNA挫伤关连基因（包括CDKN1A、CHEK2、E2F2等）出现了彰着下调。

相背，二甲双胍促进了细胞周期卵白关连基因CCNG1和CCND2的抒发。同期，与干性关连的TCF7、SELL、CD28、CD27基因抒发的增多，也说明注解了“为什么未分化T细胞的数目有所升高”。

也就是说，二甲双胍之是以能阐扬抗软弱的作用，还得追忆到最实质的基因抒发更正。

与二甲双胍诊疗关连的基因抒发的RNA-seq分析

要而论之，T细胞软弱会导致免疫功能失长入软弱关连疾病的发生，而本权谋建议了二甲双胍诊疗对软弱T细胞具有抗软弱作用的有劲笔据——二甲双胍简略减少软弱T细胞的数目、减少SASP的产生、促进端粒酶的增多以及升高未分化T细胞的数目，从而阐扬抗软弱的作用。

二甲双胍啊二甲双胍，你还有若干惊喜是咱们不知谈的？

即使距二甲双胍初次合成已曩昔了101年，但科学家仍无法十足叙述其阐扬诊疗作用的各式领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给咱们带来更多的惊喜！

参考辛苦：

Yang, J., Liu, HC., Zhang, JQ. et al. The effect of metformin on senescence of T lymphocytes. Immun Ageing 20, 73 (2023). https://doi.org/10.1186/s12979-023-00394-0

撰文 | Swagpp

单双

剪辑 | Swagpp

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